去势反击性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌进况的终末的时候，其主要驱程客观因素为雄抗生素蛋白激酶（AR）数据径路再更改密码。AR数据减弱作用剂（如恩杂鲁胺）虽能目前暂时减弱作用CRPC进况，但抗药率高，作罢为临床药学医治的基本难点。

2025年10月23日，东南院校本科/山大齐鲁/湖南院校本科合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

学习然而

01.几组学研究设定ZDHHC2为要点指数公式

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2益于CRPC组织细胞在恩杂鲁胺手术治疗后的维持

02.ZDHHC2的转录自我调节

可以经过ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等概率房产管控ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2启用子的占居率有效增加，而AR无性别差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有效变低ZDHHC2的mRNA及核蛋白含量（图2E-H），过表现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融入TET2才可以房产管控ZDHHC2，且TET2效果不依赖感其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2复合型物可以经过资料ZDHHC2启用子区H3K27ac含量，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC细胞系中，ZDHHC2基因组的转录横向调涨

03.ZDHHC2顺利通过克制铁牺牲提高网站抗药

ZDHHC2敲低的C4-2人体癌肿瘤细胞核蛋白组体现 ，铁阵亡关键性的安装驱动主观因素ACSL4可观上浮（图3C），脂质组体现 脂质分解代谢失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1清理（ZDHHC2减弱剂）可可观添加CRPC人体癌肿瘤细胞的脂质过防氧化平均水平、MDA含磷量、脂质ROS，下降人体癌肿瘤细胞杀灭（图3H-J）；ZDHHC2过表达出来可缩减上面的铁阵亡指标体系，长期保持线粒身材态（图3K-L）；铁阵亡减弱剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对太敏感CDX模型工具的抑瘤成效，证明怎么写铁阵亡是恩杂鲁胺辽效的关键性的介导主观因素。

图3 ZDHHC2能够仰制脂质过氧化物质物转换和铁死亡视频，力促恩杂鲁胺抗药效性

04.ZDHHC2可以通过USP19促使ACSL4泛素-蛋白质酶体光降解

ZDHHC2仅关系ACSL4血清关卡（不关系mRNA），泛素-血清酶体抑止剂（MG132）可逆性转ACSL4生物溶解，而自噬抑止剂（Baf-A1）失效，发现其国家宏观调控依赖关系泛素化生物溶解（图4A-C）；棕榈酰化血清组建立到4个泛素涉及到血清，仅敲低USP19可损害ACSL4血清关卡（不关系mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随时上下级意义（GSTpull-down/PLA认证），按照抑止ACSL4的K48位泛素化拉长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前烈腺癌安排处理器现示ACSL4与USP19血清关卡正涉及到，与ZDHHC2负涉及到（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19带动ACSL4的泛素-蛋白酶酶体分解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19间接紧密结合起来，紧密结合起来区域环境为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT测试设计发现USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求展现，仅ZDHHC2敲除可更为明显减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表答可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及突然变化测试设计发现，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化程度更为明显减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗削其与ACSL4的通过

ZDHHC2过表述可缩减USP19与ACSL4的互相用处，TTZ1处理或ZDHHC2敲除则明显激发该用处（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4紧密结合更强，可有效明显激发铁死掉、加快恩杂鲁胺的敏各样（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死掉激发，证明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的非特异朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的互相功效，以致能够可抑制铁枯死来推进耐药肺结核性

07.ZDHHC2控注射剂TTZ1的辽效与人身安全与否

ZDHHC2敲除后，TTZ1不需要作用ACSL4平均能力、铁牺牲依据及恩杂鲁胺太特别敏感度状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太特别敏感/抗药肺结核性上皮细胞及恩杂鲁胺抗药肺结核性PDX建模方法中，TTZ1可更为明显完全恢复ACSL4平均能力、激发铁牺牲、对抗抗药肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办便用不作用小鼠脂肪率、脾肾工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理 后有助于CRPC细胞膜的自愈

论文个人总结

本学习应对去势忍受性前矛腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核故障，在两组学具体分析看见棕榈酰转回酶ZDHHC2是重中之重驱动器因素，引发恩杂鲁胺抗药性肺结核；学习管理团队开拓的ZDHHC2特男人减弱剂TTZ1可在CRPC体细胞系和人群来源地异种迁移（PDX）建模中对抗恩杂鲁胺抗药性肺结核，否认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是刻服CRPC抗药性肺结核的可以使用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正常过表示，并减弱铁自杀机制化图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物学可展示软件最热面、新技术工作体系最比较成熟的半胱氨酸遮盖国产软件，比如棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、硫化还原系统、徘徊巯基，积攒了非常丰富的楼盘经历，促动一国产稿件先生发表。看做脂质分解转化检测工具各个领域的深入者，拜谱微生物学创设了成熟的的脂质分解转化来解决设计包含了:MLT4500临床医学高通骁龙骁龙量靶点治疗脂质组、PLT5500仿真植物高通骁龙骁龙量靶点治疗脂质组、靶点治疗脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、徘徊碳水化合物酸靶点治疗分解转化组及非靶点治疗脂质组、欢迎会咨询服务，公司合作共研!

规范论文文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考价值毕业论文有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）