在肿癌免疫细胞系统根治行业，淋巴结癌细胞刺激启动染色体3（LAG3）算作继PD-1、CTLA-4后的3大免疫细胞系统诊断点，其的工作键房产调控体制太久悬而未决。过去的研究方案受到限制于存在之间预警读数和配体的工作键的争论，就没有办法指出LAG3怎样才能使用配体融入闪避抑制作用性的工作键。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell异物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，在泛素化掩盖组学与深奥度血清质组学的长度梳理，首届作图了LAG3修改密码的动态信息掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合起来启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵敏性度泛素化遮盖组学技巧，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融合帮助LAG3的迅速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非光降解性泛素化激发LAG3性能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，反映了泛素化根据个人空间位阻严重破坏膜整合、发出可以抑制警报的团伙结构。

图2 泛素化以不依懒蛋清溶解的方法缓解LAG3工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL宗族E3联接酶的相互调节管控

利用TurboID靠近标上核苷酸质组学方法（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和仰制作用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

哺乳动物建模 与临床护理生成意义

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的客户T内部器官衰竭标识TOX明显调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为癌病免疫检测治愈中的存在海洋生物图标物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本实验利用泛素化绘制组学冻结信息讯号旋转开关、淀粉酶质组学剖析E3对接酶网上，体统揭露了LAG3激活卡的原子逻辑思维。此课题不禁为免役检测点原则实验提拱了多个学聚合的的技术微信小程序模板，最为靶向療法泛素化环路的中成药开发技术技术及自身分层次管理策略确定了原子知识基础。未来生活，而对泛素化环路的中成药淘汰或提升型抵抗能力开发技术技术，现已挑战原有免役检测点療法的积极地响应短板，为精准度肺部肿瘤免役控制获取新动力。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷过酸、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸被氧化恢复原系列产品突显（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化掩盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参照文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014