心肌黏胶食物纤维化是多如牛毛心脏病症状恶意生存率的的关键元素，近几年缺失立即针对性成黏胶食物纤维癌细胞的特殊进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是探求了心肌纤维板化的不一样患上共识机制，还知道一个多款已将建中成药的新用处，为某一薄弱环节带动了冲破性来解决设计方案。

研究方案结杲

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特异形增高

研究通过S-亚硝基化体现蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌组织中未检查测量到，当上重要深入分析人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是绘制来历。这一项出现内容中第一次准确SNO-PKM2是心肌纤维素化的特异形绘制蛋清，为规则学习锁住管理处靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑纤维板化方式中偏高

02、表达位点

Cys49和Cys326是要点能力位点

完成液质色谱-关联质谱分享，深度贫困鉴定结论PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖关键的位点。技能检验彰显，沉寂内源性PKM2后，完成表达出来爱Cys49/326S双转变体（MUT）可充分传导AngII引发的SNO-PKM2偏高，并治理和改善CFs成功激活图标物α-SMA表达出来爱，且不导致基线感觉下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生的在Cys49/326位点

03功能表现象

SNO-PKM2仰制PKM2活力推动CFs重置

机构类型深入分析显示信息Cys49和Cys326坐落在PKM2催化氧化机构类型域，呈现后真接调低PKM2酶催化吸附性，毁坏其高催化吸附性四聚体机构类型（双基因突变体可治愈）。技能上，SNO-PKM2可以通过控制PKM2，引致糖酵解不利、磷酸戊糖路径激话的代谢率重源程序，也以至于线粒体耗氧率调低、ROS身高、膜电势误删，决定持续推进CFs繁殖及向肌成食物纤维癌细胞细胞分化。心衰我们心肌进行中PK酶催化吸附性取得大于供体，效验了某些技能改进。

图3 SNO-PKM2提高网站心脏，十分重要成纤维材料板人体细胞膜向肌成纤维材料板人体细胞膜细分

04、大分子机理

GSN依耐有效途径驱动包线粒体过度紧张瓦解

完成天然免疫共沉淀物中使用质谱阐述，需求出与PKM2完美影响的凝溶胶球蛋白质（GSN）为主要中下游原子。测试断定，AngII激励后，PKM2与GSN使用下降，GSN与能关于球蛋白质1（DRP1）使用改善。逻辑上，SNO-PKM2完成降底PKM2四聚化，释放出来GSN，使得DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转运公司，吸引线粒体过度的分化，终究激发CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可阻挡该进程，倒转弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依耐性措施介导DRP1的线粒体转位

5、人体内印证

PKM2敲除减少玻纤化，变化体可拯救地球

融合CFs活性朋友PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后看见：cKO小鼠心理拉伸/舒张系统下降（EF、FS大大减少，E/E’增高），心肌肥大、胶原沉淀积累相关系数增多，灵魂存在CFs中PKM2欠缺加深纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双甲基化体后，下列病症表型均相关系数可逆，而转染野生植物型PKM2不存在体验，时候心肌组织结构中SNO-PKM2含量、线粒体分化程度较恢愎通常。

图5 SNO-PKM2可促进TAC小鼠突发心肌肥大和心肌植物纤维化

06、治愈竟争力

mitapivat摄入量依懒性可以缓解弹性纤维化

休内实验所操作体现，mitapivat用量依耐性上升PKM2可溶性，大大减少化学黏胶纤维化标签物展示；休内实验所操作中，TAC小鼠给mitapivat（10/50mg/kg，每一天多次）后，心脏病用途、心肌肥大及化学黏胶纤维化均偏态缓和（P<0.0001），高用量能使EF、FS更加接近常规水准。再者，mitapivat具有預防（TAC后当即给药）和方法（TAC后2周给药）做用，且无严重肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预工作减少了TAC诱骗的心肌人造纤维化和心血衰弱

优秀文章个人心得体会

本研发第一次 阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌弹性合成玻纤化”的完整版体制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化功能突显，顺利通过可以抑制其灵活性与四聚化、电磁干扰GSN主动功能，驱使DRP1介导的线粒体过渡裂开，既定刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（尤为是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理信号通路，管用调理弹性合成玻纤化。mitapivat已用途医学调查用途，安会性指明，现已迅速发展至心肌弹性合成玻纤化医学调查研发，为某一没有靶向治愈治愈的急病保证新原则。

拜谱个人心得体会

该探析最先体现SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1通道驱使线粒体无限瓦解，结果是成功系统激活心肌成仟维上皮细胞加剧心肌仟维化；FDA获准药mitapivat可借助成功系统激活PKM2阻隔该通道，为心肌仟维化给予新治疗方法方法。

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考虑论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.